B. P. Ariel
Rev. Scientifica 2020, 18(1): 27-31


Introducere


Propolisul este un produs natural balsamic și rășinos al albinelor. Este produs de albine prin extragere de substanțe din plante, la care se adaugă secreții salivare și ceară produse de albine. Compoziția propolisului este complexă și în el au fost identificate peste 300 de substanțe diferite. Unul dintre motivele variabilității compoziției propolisului este varietatea plantelor locale din proximitatea stupului, din care extrag albinele substanțe. Compoziția propolisului poate varia și în funcție de altitudine, accesibilitatea hranei, specia de albine și alți factori. Polifenolii, în principal flavonoizii și acizii fenolici, sunt componentele principale ale propolisului, iar mai puțin abundente sunt terpenele, substanțele aromatice, și ceara. Există zone
geografice în care propolisul are o anumită concentrație de terpene, un exemplu caracteristic fiind propolisul din Santa Cruz (Camiri și Okinawa) și La Paz (Yungas) din Bolivia care contrastează cu restul propolisului bogat în polifenoli din America de Sud. Propolisul a fost considerat drept un tratament potențial pentru mai multe boli datorită efectelor sale antimicrobian, anti-inflamator, antioxidant, imunomodulator, antineoplazic, neuroprotector și cardioprotector (anti-aterogenic) și stimulării cicatrizării rănilor.

Proprietăți benefice ale propolisului au fost observate în pofida variabilității compoziției sale, un exemplu fiind activitățile antimicrobiană, anti-inflamatoare și antineoplazică ale propolisului bogat în terpene. Boala cauzată de coronavirusul 2019 (COVID-19) a apărut în decembrie 2019 în China ca boală emergentă și a afectat în prezent peste 200 de țări și peste 10 milioane de oameni. COVID-19 a produs o creștere importantă a spitalizărilor pentru pneumonie și complicații sistemice în întreaga lume, precum și un număr semnificativ dedecese. Din aceste motive se efectuează numeroase studii pentru a găsi tratamente și vaccinuri cu scopul de a lupta împotriva bolii. Propolisul este deja considerat drept opțiune terapeutică în COVID-19 pentru efectele sale potențiale antivirale și imunomodulatoare ca inhibitor al căii kinazei 1 activate de p21 (PAK1). Este folositor în tratamentele împotriva COVID-19 și datorită siguranței sale, costului scăzut și ușurința utilizării.


Considerații patofiziologice asupra COVID-19


COVID-19 are trei faze; în prima, denumită infecție timpurie, predomină replicarea virală. În faza a doua, denumită faza pulmonară, replicarea virală scade iar răspunsul inflamator al individului devine mai activ. Faza a treia, denumită faza de hiperinflamație, este caracterizată printr-un răspuns inflamator predominant al pacientului. Enzima II de conversie a angiotensinei (ACE-2) este o proteină receptor pentru coronavirus iar activarea sa mărește activitatea PAK1. Activarea proteinei ghimpe este mediată de proteaza 2 transmembranară serinică (TMPRSS2), iar din acest motiv producția celulară de SARS-CoV-2 depinde de ACE2 și TMPRSS2, iar blocarea lor constituie un obiectiv terapeutic. Blocarea PAK1 a fost asociată cu creșterea activității imune antivirale, în special producția de anticorpi, precum și cu inhibiția fibrozei pulmonare și creșterea numărului de limfocite T și B. Din aceste motive, folosirea blocantelor PAK1 în tratamentul COVID-19 este considerată drept o strategie eficientă.


Siguranța folosirii propolisului în studii preclinice și clinice


Propolisul administrat oral a fost folosit în mai multe teste clinice randomizate, controlate placebo, fără a se înregistra efecte adverse. Aceste teste cuprind de la tratamentul dismenoreei, la tratamentul pacienților diabetici cu profil glicemic, al lipidelor și antioxidant îmbunătățite și chiar în terapia prelungită la până un an a pacienților cu boli cronice de rinichi, producând îmbunătățiri ale proteinuriei. În acest sens este importantă evaluarea siguranței sale prin absența complicațiilor sau a interacțiunilor farmacologice la combinarea propolisului cu tratamentele onvenționale pentru diabet de tip 2 și boală cronică de rinichi. Testele clinice din boala cronică de rinichi au inclus pacienți cu hipertensiune, fără a se evidenția efecte adverse la folosirea de propolis în combinație cu tratamentul cu antihipertensive și fără a observa creșteri ale presiunii sanguine. Al doilea element de luat în considerare este este absența distrugerilor renale sau hepatice cauzate de folosirea de lungă durată a propolisului la bătrâni, evidențiat într-un test clinic randomizat, controlat placebo, cu durata de 24 de luni, cu monitorizarea markerilor distrugerii hepatice și ai funcției renale. Al treilea punct de luat în considerare este că în modele pe animale doze de până la 380mg/kg.zi sunt considerate sigure chiar și în timpul sarcinii. Au fost comunicate beneficii în sarcină și stresul oxidativ din placentă la șobolani diabetici la doze de 300mg/kg.zi, de 10 ori mai mari decât cele folosite în testele pe oameni. În modele pe animale, doza de 1400mg/kg.zi este considerată sigură. Principalele reacții adverse comunicate au fost cele alergice, și în mai mică măsură cele gastrointestinale. Aceste date au demonstrat un bun profil de siguranță al propolisului pentru teste clinice cu COVID-19, inclusiv la bătrâni sau persoane cu comorbidități precum hipertensiune, diabet și boli renale cronice, precum și siguranța folosirii de către femeile gravide.


Tratament în faza virală 


Propolisul conține polifenoli, dintre care kaempferolul și chrysina au demonstrat in vitro activitate de inhibiție asupra coronavirusurilor. Quercetina și derivatele sale au demonstrat activitate de inhibiție asupra principalei proteaze din SARS-CoV-1 și MERS-CoV. În cazul SARS-CoV-2 folosind modele predictive computerizate ale interacțiunilor moleculare, CAPE (esterul fenetilic al acidului cafeic) este considerat un inhibitor potențial al principalei proteaze a SARS-CoV-2 cu un grad de afinitate comparabil cu cel al inhibitorului de proteaze N3, care a demonstrat deja un efect inhibitor in vitro asupra SARS-CoV-2. În principal CAPE, dar și quercetina, kaempferolul și chrysina sunt principii active care candidează ca antivirale în tratamentul infecției SARS-CoV-2, cu inhibiția proteazei principalul mecanism probabil de acțiune. Inhibiția proteazei SARS-CoV-2 este o strategie terapeutică care a demonstrat beneficii în testele clinice cu lopinavir/ritonavir. Quercetina este deja considerată un tratament potențial al SARS-Co-2, iar mecanismul probabil de acțiune este efectul inhibitor asupra polimerazei virale, efect demonstrat deja pe alte virusuri ARN. Mai multe componente ale propolisului au demonstrat capacitatea de a bloca enzima II de conversie a angiotensinei (ACE2) iar kaempferolul micșorează expresia TMPRSS2, acestea putând constitui mecanisme de inhibiție a pătrunderii virusului în celule. Un studiu in vivo pe animale asupra efectelor propolisului a demonstrat că doza de 10mg/kg are un efect antiviral comparabil cu doza de 1mg/kg de oseltamivir în tratamentul infecției cu virus gripal. Doza zilnică de oseltamivir ajustată cu greutatea este de 6mg/kg.zi, astfel încât doza antivirală de propolis este de 60mg/kg.zi. Pe baza celor de mai sus, considerăm că tratamentul cu propolis este promițător în faza timpurie a infecției, în care predomină replicarea virală, ceea ce susține și folosirea sa în faza pulmonară datorită prezenței unei replicări virale semnificative. 


Tratament în faza pulmonară și în faza hiperinflamatorie


A fost demonstrat că propolisul prezintă un efect anti-inflamator prin micșorarea concentrațiilor de IL-6 și TNF-α în teste clinice randomizate. CAPE a prezentat in vitro efecte de inhibiție asupra căii PAK1 cu consecințe anti-inflamatorii și de inhibitor al apoptozei pulmonare. Acest efect este deja considerat o opțiune pentru tratamentul COVID-19, considerând că are și efect imunomodulator prin care stimulează răspunsul imun, întrucât PAK1 este este un inhibitor al răspunsului imun individual. Activitatea de inhibiție a PAK1 a fost observată și la ceilalți polifenoli din propolis, precum artepilina C (ARC). Tratamentul cancerului pancreatic și al neurofibromatozei de tipurile 1 și 2 cu inhibitori ai PAK1 este deja o realitate pe baza efectului neoplazic al PAK1. Considerând că doza recomandată pentru a realiza acest efect de inhibiție a PAK1 este de 250mg/10kg.zi, această doză poate fi extrapolată pentru a realiza inhibiția PAK1 în tratamentul COVID-19. Dozele obținute prin această schemă sunt apropiate de dozele folosite în siguranță și în mod controlat la pacienții diabetici și chiar la cei obezi, fiind mai mică decât doza considerată sigură la animalele însărcinate de 380mg/kg.zi.